CaseoftheWeek昼夜波动 [复制链接]

CaseoftheWeek

患者男，15岁，因“四肢无力7月余，伴肢体不自主抖动5月余”入院。

患者小乙是一个体型瘦长的大男孩，有着cm的个子，手指细长，体重却只有45Kg。虽然小乙智力正常，读书时的学习成绩却较差，长跑成绩更是班级倒数，所以初一没念完就辍学了。更令人同情的是，在小乙15岁的时候，也就是年1月，小乙逐渐出现了一些“怪症”：最开始只是轻度的四肢无力，主要表现为不能长距离走路，后来逐渐表现为站立、下蹲不能，无法自行行走，令人奇怪的是，上述症状在晚间比较明显，而第二天早上睡醒之后的一段时间又可以自己走路。小乙就这样饱受着早上起来后数小时可以自己走路，到了下午和晚上又必须家属搀扶行走的痛苦；更奇怪的是，小乙还出现了其他的症状：头部前倾，难以抬起，面部表情僵硬，头面部肌肉抽动，四肢不自主抖动及姿势异常。小乙医院就诊，当地医生束手无策，小乙爸爸只好来到上海求助，希望能够找到小乙这些“怪症”的原因，从而减轻小乙的痛苦。小乙自发病以来，神志清，精神可，二便正常，睡眠正常，无大喊大叫及拳打脚踢，情绪可，体重下降20余斤。

就这样，医院，医生详细询问了小乙的病史，发现小乙不能自行走路及肢体不自主运动的症状存在明显的波动性，晚上较重，睡眠可减轻数小时；此外，医生对小乙进行了详细的体格检查，发现小乙存在胸廓畸形、漏斗胸；小乙四肢肌力是好的，但肌张力是增高的；更为明显的是，小乙存在面部肌肉的不自主抽动，四肢存在静止及姿势性震颤，左侧较明显；医生还发现小乙走路时存在中轴及肢体姿势异常，呈现可疑剪刀样痉挛步态。

经过详细的病史询问和体格检查，医生对小乙的病症有了大致的判断，对小乙进行了一系列针对性的检查和试验性的治疗，结果小乙的症状神奇的缓解了，可以自己走路了，走路距离也比之前延长了。医生还对小乙进行了基因测序，结果也进一步证实了医生的诊断。就这样，导致小乙“怪症”的原因找到了。那么，究竟小乙得了什么“怪病”呢？让我们一起来看一下吧！

图1.患者小乙手指细长

图2.患者小乙存在高弓足

图3.患者小乙抬头困难、胸廓畸形

视频1.患者小乙晚上需要家属搀扶才能行走

视频2.患者小乙晨起后可独立行走一段时间，但仍抬头困难

图4.患者小乙基因测序结果：存在TH致病突变

辅助检查：

1）血常规、尿常规、凝血功能、心肌标志物、肾功能、甲状腺功能、糖代谢、自身抗体、血沉、病*抗体、肝炎标志物、肿瘤标记物、维生素B12、未见明显异常；血清铁、铜兰蛋白、甲状旁腺素、血氨、乳酸正常；

2）医院血尿串联质谱检测：未见明显异常；

3）异常血液指标结果如下：

4）头颅MRI提示：右侧额叶深部少许腔隙性缺血灶；

5）双手正、斜位X线：左手第2远节指指关节及右手小指远节指指关节稍屈曲；

6）脊椎全长测量侧位：颈椎部分椎间隙显示稍欠清；

7）眼科会诊查看K-F环阴性；

8）外送公司检测遗传病全外显子组基因测序：存在基因变异（TH11p15NM_.2Exon6c.GAp.(ArgHis)）。该变异为错义突变（预计会使所编码蛋白质第位氨基酸由Arg变为His）；应用MLPA技术对遗传性痉挛截瘫相关基因SPAST和ATL1基因进行检测，未发现任何大片段缺失或重复突变。

小乙是一名儿童起病的患者，根据小乙的症状和体征，医生考虑小乙存在波动性的肌张力障碍和帕金森综合征，晚上较重，睡眠可缓解数小时，考虑诊断多巴反应性肌张力障碍，给予美多芭试验性治疗：美多芭1/4片（左旋多巴50mg）bid联合维生素B61片bid口服，小乙症状明显改善，肢体不自主抖动减少，早上8:00可独立步行约30米，下午14:00时仍可独立步行约5米，四肢肌张力增高及震颤也较之前好转。医生又根据小乙的症状调节美多芭剂量至早1/4片、中1/4片、晚1/2片。小乙目前药物治疗行走可，生活可自理。进一步的遗传病全外显子基因测序发现小乙存在TH基因错义突变，未发现遗传性痉挛性截瘫相关基因突变，至此，导致小乙“怪症”的病因终于找到了，那就是TH基因突变导致的多巴反应性肌张力障碍。

多巴反应性肌张力障碍

多巴反应性肌张力障碍（dopa-responsivedystonia,DRD）是一组多巴胺合成途径的生化缺陷引起的临床和遗传异质性疾病。

临床特征

DRD最早由Segawa等人报道其典型临床特征，主要表现为肢体起病、每日波动性的肌张力障碍，并对左旋多巴治疗有良好、戏剧性的反应。据报道，DRD的发病率为0.5/1,,。

DRD通常是由于基因缺陷导致参与多巴胺合成的酶类缺乏而致病，不同酶缺乏导致的DRD临床表型不同（表1）。常染色体显性三磷酸鸟苷环水解酶1（GTP-CH-I）缺乏病，也被称为Segawa病、DYT5a病，是DRD最常见和最具特征的疾病类型。参与多巴胺生物合成的其他酶类如酪氨酸羟化酶、墨蝶呤还原酶缺乏也可导致DRD，但通常被称为“DRD+综合征”，患者常常在出生后第一年就会出现临床症状，如肌张力障碍、肌张力降低、嗜睡、脑病、动眼危象或帕金森综合征。

表1.不同DRD表型临床特征

病因

遗传类型

发病年龄

起始部位

涉及范围

昼夜变化

多巴反应性

其他临床症状

GTP-CH-1缺乏

常染色体显性遗传，外显率低

平均8.5岁（0.2-48岁）

下肢

全面

有

小剂量左旋多巴有显著和持久的反应；存在轻度左旋多巴诱导的运动障碍

初期运动发育正常、帕金森综合征、下肢反射活跃、脊柱侧弯、焦虑、抑郁、强迫症和睡眠障碍

GTP-CH-1缺乏

常染色体隐性遗传

小于6个月

双腿

全面

有，但不明显

对大剂量左旋多巴有显著和持久的反应

痉挛、流涎过多、眼病危象、睡眠差、新生儿高苯丙氨酸血症

酪氨酸羟化酶缺乏

常染色体隐性纯合子或复合杂合子遗传

出生后数周至5岁

下肢

局灶或全面

有

对左旋多巴有较好的反应，但有一定的延迟或症状改善不完全；较常出现左旋多巴诱导的运动障碍

进行性运动障碍-僵硬综合征伴肌张力障碍（A型）、复杂脑病（B型）、震颤、上睑下垂、自主神经功能障碍、痉挛、张力降低、迟发性运动发育、智力障碍

墨蝶呤还原酶缺乏

常染色体隐性遗传

出生后至6岁

下肢和躯干

全面

有

对左旋多巴有较好的反应，但只能改善部分症状；可能存在左旋多巴诱导的运动障碍

眼病危象、自主神经异常症状（如多涎）、发育迟缓、小头症或生长迟缓、张力降低、智力障碍、睡眠障碍、帕金森综合征、反射亢进

丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏

常染色体隐性遗传

出生后至幼儿期

双腿

全面

有

对左旋多巴有显著和持久的反应；不出现左旋多巴诱导的运动障碍

幼儿癫痫、痉挛、轻度认知功能障碍

诊断

依赖病史和体征，目前多采用Segawa和Nygaard的标准：

1）儿童期起病，成年期起病少见；

2）女性患者较多见；

3）临床表现以肌张力障碍为主，儿童期多以一侧下肢或足部的肌张力障碍、步态异常、震颤等为首发症状，成年发病者多以帕金森病样表现为首发症状；

4）症状多有明显的晨轻暮重现象；

5）小剂量多巴制剂有明显疗效，长期服用无明显不良反应；

6）有阳性家族史，大部分患者常染色体显性遗传，少数呈隐性遗传，部分病例呈散发性；

7）如未经多巴制剂治疗，肌张力障碍在15岁以前进展较快，随后进展减慢，到30岁左右相对稳定。

其中5）为临床多巴反应性肌张力障碍的必备条件。

辅助诊断方法

1）第一步是通过左旋多巴试验确定DRD。低剂量左旋多巴能够将DRD与特发性扭转肌张力障碍区分开来，后者对左旋多巴无反应。对于患有典型肢体起病肌张力障碍的6岁以下儿童，每天给予1-10mg/kg左旋多巴，并联合外周脱羧酶抑制剂。对于=6岁的儿童和青少年，每天给予1-3次卡比多巴12.5mg和左旋多巴50mg，随餐服用，持续1周，剂量可增加到每天3次卡比多巴25mg和左旋多巴50mg，持续1周，随后是每天3次卡比多巴50mg和左旋多巴mg。如果1个月后没有反应，则可排除DRD。对于出现眼病危象、局灶性或全身性肌张力障碍、帕金森综合征和脑病发作的婴儿和儿童，可给予每天0.5-10.0mg/kg左旋多巴，多剂量并联合外周脱羧酶抑制剂，并持续至少2-3个月。

2）基因检测：绝大多数DRD致病基因位于14号染色体(14q22.1-14q22.2)，已知90％的突变集中在该区域内的GTP-CH-I，可导致Segawa病。由于报告的致病基因突变数量太高，所以应对患者进行全基因测序。对于成人和1岁以上的儿童患者，GTP-CH-I是最可能的基因突变。而婴儿期患者的致病性基因突变，最可能隐藏在SPR或TH基因内。

3）全基因组测序：可用于识别DRD的新突变。该技术的主要局限性在于不能检测缺失、重复和重复扩增。此外，对检测结果的解释可能存在一定的困难，因为致病突变必须与非特异性变异区分开来。为了确定突变是否与表型相关，可能需要进行额外的功能分析，特别是当全基因组测序在与疾病相关的基因中发现多种异常或发现具有不明确后果的新突变时。

4）PET和SPECT：两者在DRD诊断中的价值有限，但它们可能有助于鉴别DRD和青少年帕金森病。在青少年帕金森病患者中，氟多巴摄取和多巴胺转运体密度降低，而在DRD患者中，氟多巴摄取和多巴胺转运体密度大多正常。有研究显示，与健康对照相比，帕金森病患者的氟多巴摄取通常在壳核中平均减少50%，在尾状核中减少16%。相比之下，DRD患者在壳核的摄取平均减少18%，在尾状核的摄取减少9%。DRD患者在氟多巴（PET）和多巴胺转运体（SPECT）的正常结果提示，DRD是一种神经化学疾病，而不是神经退行性疾病。然而，年发表的一项研究表明，GTP-CH-I的罕见突变也可导致帕金森病表型，表现为多巴胺转运体成像结果异常。DRD患者的氟脱氧葡萄糖PET显示，中脑背侧、小脑和辅助运动区代谢增加，运动皮层、外侧运动前皮层和基底神经节活动减少。然而，这种检测方法对DRD的诊断还缺乏特异性和敏感性。

5）脑脊液和血清神经递质和代谢物分析：对于患有脑病和/或原因不明的早发性神经疾病的儿童，最重要的诊断测试之一是分析脑脊液中的神经递质和代谢物（如高香草酸、5-羟基吲哚乙酸、新蝶呤和生物蝶呤）以及血液中的苯丙氨酸水平，这些测试有助于排除营养代谢性疾病导致的类似DRD表现。

鉴别诊断

DRD经常被误诊为脑瘫、青少年帕金森病、遗传性痉挛性截瘫、足下垂和心因步态障碍。有文献回顾包括年至年间报道的例DRD病例，结果显示从最初发病到诊断的平均时间为13.5年（SD为13.3年）。奇怪的是，在GTP-CH-I基因突变被识别后，同一队列患者的疾病诊断平均延迟时间从9.1年（SD为7.5年）增加到15.2年（SD为13.7年）。

为了缩小鉴别诊断范围，有学者建议将临床表现分为三类（表2）：

1）典型的DRD；

2）DRD伴有帕金森综合征；

3）早发型非典型DRD。

表2.DRD的鉴别诊断

典型DRD

·临床表现

1)下肢肌张力障碍对左旋多巴治疗有显著的反应；

2)存在昼夜波动。

·鉴别诊断

1）GTP-CH-I缺乏（常染色体显性型和隐性型）

2）酪氨酸羟化酶缺乏症

3）墨蝶呤还原酶缺乏症

4）丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症（罕见）

5）脊髓小脑性共济失调3型（单例报告）

DRD伴有帕金森综合征

·临床表现

1)肌张力障碍对左旋多巴治疗有反应；

2)伴有帕金森综合征；

3)存在或不存在昼夜波动。

·鉴别诊断

1)GTP-CH-I缺乏（常染色体显性型和隐性型）

2)酪氨酸羟化酶缺乏症

3)墨蝶呤还原酶缺乏症

4)丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症

5)遗传性痉挛性截瘫（HSP11基因突变，单病例报道）

6)毛细血管扩张性共济失调（单病例报道）

7)早发型帕金森病

8)遗传性帕金森病（PD）伴有肌张力障碍：Parkin相关PD（PARK2）、LRRK-2相关PD（PARK8）、PINK1相关PD（PARK6）、DJ1相关的PD（PARK7）、SNCA相关PD（PARK1、PARK4）、快速起病肌张力障碍帕金森综合征（DYT12）、罕见（PAPK9、PARK14）

早发型非典型DRD

·临床表现

1)发病于婴儿期或幼儿期

2)动眼神经危象

3)张力降低

4)局灶性或广泛性肌张力障碍

·鉴别诊断

1)GTP-CH-I缺乏（常染色体隐性型）

2)酪氨酸羟化酶缺乏症

3)墨蝶呤还原酶缺乏症

4)丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症

5)芳香氨基酸脱羧酶缺乏

6)癫痫发作

7)代谢障碍

8)线粒体疾病

9)缺血缺氧性脑病

10)脑瘫

少数不是由多巴胺生物合成缺陷引起的神经系统疾病也可表现为DRD，伴或不伴有帕金森综合征，包括脊髓小脑性共济失调3型（SCA3）,遗传性痉挛性截瘫11（HSP11）和毛细血管扩张性共济失调。

1）脊髓小脑性共济失调3型（SCA3）：临床表现多样。在一个病例报道中，患者表现为双下肢肌张力障碍和步态障碍，症状存在明显的昼夜波动以及对低剂量左旋多巴反应显著，这些均提示DRD的表现。此外，患者的家族也有类似的病史。然而，作为DRD诊断工具的苯丙氨酸负荷试验为阴性，基因检测显示ATXN3CAG重复扩增，从而确诊为脊髓小脑性共济失调3型（SCA3），而非DRD。

2）遗传性痉挛性截瘫11型（HSP11）：一个病例报道描述了一个表现为DRD表型，但最后证实为遗传性痉挛性截瘫11型（HSP11）的患者。该患者为男性，11岁，8岁时出现下肢肌张力障碍，存在昼夜波动，随后肌张力障碍扩展到全身。此外，患者还存在帕金森综合征和痉挛。左旋多巴可明显改善患者的肌张力障碍，但随着病情的发展，左旋多巴的治疗作用减退，且在治疗的几个月内出现了左旋多巴诱发的运动障碍。脑MRI显示胼胝体变薄和脑室周围白质改变，这是典型的遗传性痉挛性截瘫11型（HSP11）的影像学特征。多巴胺转运体成像显示双侧突触前多巴胺严重缺乏，全外显子基因组测序发现跨杂合子等位基因变异，从而确诊为遗传性痉挛性截瘫11型（HSP11）。

3）毛细血管扩张性共济失调：Charlesworth等人首先对来自同一家族的三位毛细血管扩张性共济失调患者描述了存在DRD的表现。与症状发生在四肢的典型DRD患者不同，这些患者表现为对左旋多巴有反应的颈部肌张力障碍。针对三位患者的DRD相关基因突变（GCH1、TH和SPR）的检测均为阴性。全外显子基因组测序发现在编码丝氨酸蛋白激酶的ATM基因中存在两种致病化合物杂合子变异，而这两种突变被认为是致病的。此外，三位患者的血清中α-胎蛋白（毛细血管扩张共济失调的标志）均增高，进一步支持了对毛细血管扩张性共济失调的诊断。

治疗

1）左旋多巴是DRD的首选治疗，对于GTP-CH-I缺乏导致的DRD有显著而持久的疗效，可明显改善肌张力障碍和帕金森症；对于酪氨酸羟化酶缺乏、墨蝶呤还原酶缺乏等其他类型的DRD的疗效也比较确定。

2）多巴胺受体激动剂、抗胆碱能药物和单胺氧化酶B抑制剂对DRD也有效。儿童期发病的全身及节段型肌张力障碍患者，应首选左旋多巴进行试验性治疗。建议起病年龄40岁的单纯型肌张力障碍患者都进行左旋多巴试验。左旋多巴从小剂量开始，逐渐增加到治疗剂量每日2~5mg/kg，最大剂量不超过每日1mg（儿童20mg/kg），持续至少4周，若无效可停药。左旋多巴无效的患者，可排除DRD诊断。

预后

DRD是一类可治性疾病，左旋多巴治疗效果很好。由于DRD通常是下肢起病的肌张力障碍，且具有临床和遗传异质性，临床上往往容易误诊为脑瘫、遗传性痉挛性截瘫和特发性肌张力障碍等，从而延误了适当的左旋多巴治疗。

病例启示

当儿童或成年患者，以下肢为主的肌张力障碍或帕金森综合征就诊时，临床医生须考虑和排除其是否为可逆性或可治愈的DRD。给予小剂量左旋多巴试验性治疗有助于早期诊断和及时治疗。

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编辑：马媛媛