北京酒渣鼻医院治疗 http://pf.39.net/bdfyy/bdfhl/210715/9186240.html在佩梅病美丽的名字背后，患者们无时无刻不经受着疾病的煎熬
本期专家：王静敏博士
医院儿科教授
1
患者故事
二十多年前的某个夏日，一个小婴儿在山东的一户寻常农家呱呱坠地。屋外，成片的麦子在灼热的风中起伏。
大宝的降临给金秀一家增添了不少忙碌，也带来了无可比拟的快乐。然而，随着时间的推移，金秀逐渐发现了大宝的一些异样：出生没多久的大宝，眼珠有时会快速来回摆动；正常孩子在三、四个月时会自己抬头翻身，大宝却不行；正常孩子七个月时能独坐，而大宝直到周岁仍然坐不稳，也不能爬行、站立或自己拿起物品。焦急的医院检查了头颅CT，发现大脑沟回较深，提示发育迟缓。医生没有找到明确病因，只怀疑是当时在家生产、操作不规范引起的脑瘫，开了各种营养补剂。
营养补剂似乎效果不大，大宝一天的大多数时间都在床上度过，生活难以自理。每年割完麦子，金秀都会用刚拿到的辛医院做康复，等钱花得差不多，又不得不返回农村的家中。希医院与家的辗转中交迭，断断续续的治疗也着实是苦寒家庭迫于现实的无奈之举。
大宝十岁时，夫妇二人迎来二宝。为避免生产时出现差错，这次他们直接选择了剖宫产。自打二宝出生，金秀总是不自觉盯着二宝的眼睛看，祈祷一切正常。但二十多天后，二宝的眼球也出现震颤，将一切小心翼翼维护的希冀彻底打碎。金秀悬着的心瞬间崩溃，完全无法接受厄运的再次降临。她怎么也想不通，为什么这次又是一个不健康的孩子呢？
为了探求病因，金秀抱着未满月的二宝踏上求医之路。然而，多年来，医生大多都按照不明原因的脑瘫进行治疗。直到二宝八岁时，他们辗转来到北京，终于在医院儿科王静敏医生那里得到了答案。
就诊时，王医生仔细询问了孩子的情况，金秀回忆，大宝二宝出生后不久眼球都会不自主地来回摆动，一岁之后这种现象才逐渐消失；二宝可以缓慢地走路，而大宝病情更为严重，七八岁之前还能扶着下地走路，后来就逐渐不能走动，直至完全卧床。医生说，孩子的血尿代谢筛查结果正常，基本可以排除代谢类疾病；比较出生以来多次头颅MRI影像结果，发现其脑白质髓鞘化落后。结合临床表现和头颅MRI检查结果，怀疑是佩梅病（Pelizaeus-Merzbacherdisease，PMD）——一种罕见的X连锁隐性遗传的神经系统疾病。为了进一步明确诊断，王医生给二宝做了基因检测，发现位于X染色体的PLP1存在重复突变，可以确诊为佩梅病。随后，大宝也做了同种检测，结果相同，也同样确诊。
佩梅病致病基因PLP1位于X染色体，是和性别相关的疾病——男性只拥有一条X染色体，当PLP1发生突变时，男性会有临床表现，成为患者；女性拥有两条X染色体，当一条X染色体存在PLP1突变时，绝大多数女性为携带者，不发病。然而，由于女性存在X染色体随机失活的特殊遗传现象，极少数女性携带者会表现轻微的症状。女性携带者每一次生育时，都有50%的可能将所携带的PLP１突变遗传给子女：女儿有50%的可能成为携带者，儿子有50%的可能患病。
金秀正是一位携带者。不幸的是，她的两个儿子都患了病。怀着生育健康孩子的愿望，金秀进行了遗传咨询，选择自然怀孕加产前诊断的方案预防再次生育患病的男孩。金秀之后两次怀孕，都在孕早期做了产前诊断。其中，一个胎儿依然是携带PLP1突变的男孩，未来也会和哥哥们一样发病；另一个虽然没有携带PLP1突变，但常规染色体病检查显示，胎儿的21号染色体多了一条，诊断为21-三体综合征（即唐氏综合征）*。金秀的家庭实在无力抚养更多患病的孩子，无奈都选择了放弃。
*编者注：21-三体综合征由染色体数目异常导致，与佩梅病不相关。该病发病概率与母亲的分娩年龄有关：当母亲分娩年龄为20岁时，21-三体综合征的发生率约为1/，30岁为1/，35岁升至1/，40岁可高达1/。因此，《中华人民共和国母婴保健法》建议年龄35周岁及以上的孕妇需进行产前诊断，以筛查21-三体综合征等常见染色体病。
佩梅病暂时还没有针对病因的有效治疗方法，但坚持做康复训练可延缓患者运动能力的退化。另外，家长需注意疾病发展过程中可能出现的伴随症状，比如吞咽困难、癫痫等，及时就医，对症治疗。如今，医院儿科已建成全国单中心样本量最大的佩梅病研究中心，在细胞和基因水平上开展了多项针对佩梅病的疗法研究，希望未来能在临床中应用。
风还在刮，雨还在下，新一茬麦子种下了地。金秀带着孩子们回到了家中，继续等待针对病因治疗方法的到来。
END
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2
佩梅病
Pelizaeus-Merzbacherdisease
一种由于PLP1突变引起的、以脑白质髓鞘形成低下为特征的X连锁隐性遗传病，也是最常见的髓鞘形成低下性脑白质营养不良[1]。
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命名年，德国医生Pelizaeus首次报道PMD的临床表现；年，德国病理学家Merzbacher发现PMD的遗传方式与病理特征。因此被命名为Pelizaeus-Merzbacherdisease（PMD），中文译为佩梅病[1]。
流行病学美国的患病率约为0.2-0.5/10万，德国的发病率约为0.13/10万活产男婴[2]。目前国内尚无确切的流行病学数据。
数据库编号
DOID:[3]
ICD11
A44.0[4]
OMIM:[5]
ORPHA:[6]
致病基因
PLP1位于Xq22.2区域，负责编码蛋白脂蛋白（PLP）及其剪切异构体DM20。PLP/DM20都是跨膜蛋白，主要在少突胶质细胞中表达[1,7]。
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在发育过程中，少突胶质细胞的前体细胞少量表达DM20。当少突胶质细胞成熟后，开始形成髓鞘并大量产生PLP。髓鞘富含脂质和蛋白质，包裹在神经元轴突的周围，同时提供保护和绝缘层，以确保神经信号的快速传导。作为中枢神经系统髓鞘的主要成分，PLP约占所有髓鞘蛋白的50%[1,7]。
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在PMD患者体内，PLP1突变影响了PLP蛋白的结构与功能，导致髓鞘无法正常形成和（或）少突胶质细胞死亡，造成广泛白质区域髓鞘缺乏或减少，导致疾病的发生[1,7,8]。
发病机制
PMD的发病机制尚未完全阐明。目前的研究发现PLP1突变类型与临床表现存在相关性，并提出了一些可能的病理生理学机制[1,8-15]：
①PLP1重复突变，约占50%-70%，是PMD患者中最常见的PLP1突变类型。重复突变产生过量的PLP蛋白，在少突胶质细胞内导致“*性”产物聚集，从而造成细胞凋亡和功能丧失，髓鞘形成障碍。
②PLP1点突变，约占20%-25%。点突变可能造成错义突变、无义突变、移码突变和同义突变；其中，错义突变最为常见。
错义突变可改变PLP蛋白的结构（折叠错误），可能潴留在内质网中，从而影响其在内质网、高尔基体、溶酶体等内膜系统的转运过程，无法正常运输到细胞膜发挥正常生理功能。严重的突变类型可导致少突胶质细胞凋亡。
③PLP1缺失突变，仅占2%。PLP1缺失突变可导致PLP蛋白功能缺陷，可能导致轴突变性，影响髓鞘结构与稳定性。
临床特征
PMD患者通常婴幼儿期起病；常见的首发症状为眼球震颤，主要表现为发育迟缓和认知障碍、肌张力低下、痉挛性四肢瘫痪及共济失调等。
根据发病年龄和临床表现的严重程度，PMD可分为3种类型[2,16]：
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三种类型之间并不存在清晰的界限，而是形成一种谱系。PLP1疾病谱系包括佩梅病、无PLP1综合征，以及痉挛性截瘫II型；临床表现的严重程度依次递减，与PLP1突变类型及其致病机制相关[2,16]。
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诊断
PMD的明确诊断须同时满足临床诊断与基因诊断[2,9]：
①临床诊断：
症状评估：眼球震颤、肌张力低下、以运动发育落后为主的发育迟缓等。
影像学检查：头颅MRI显示脑白质髓鞘化落后。
②基因诊断：PLP1突变
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治疗
原则目前尚无能够完全阻止病情进展的方案或有效的病因治疗，临床上以对症治疗和康复训练为主，主要目标是减轻症状、延缓病情进展，改善日常生活自理能力[2]：
对症治疗
①吞咽困难严重者可行胃造口术。
②癫痫发作可服用抗癫痫类药物，如卡马西平。
③痉挛管理通过物理治疗、药物和运动有助于症状改善；晚期可通过手术解除关节挛缩。
④脊柱侧弯使用轮椅和物理疗法可矫正坐姿，改善肺部不适；严重者可行矫正手术。
展望一些针对PMD的治疗方法仍在研究阶段，希望未来能在临床中应用。
①细胞疗法将神经干细胞移植到PMD患者的大脑中，从而产生正常功能的少突胶质细胞。
②基因疗法建立RNA干扰，从而减低重复型患者体内的PLP1蛋白量。
随着对佩梅病机制及治疗的研究日渐深入，胆固醇、铁螯合剂及生酮饮食等在体外细胞和/或动物模型中已被初步证实对佩梅病髓鞘化有改善作用，但其疗效尚未在临床中得到证实，希望在不远的将来，在医生和患者家庭的共同努力下，能在临床上对相关的药物疗效有更深入的认识[17]。
预防策略
PMD的遗传方式为X连锁隐性遗传。通常仅男性发病，女性携带者一般不表现明显临床症状。
女性携带者每次生育，都有50%的可能将所携带的PLP１突变遗传给子女：女儿有50%的可能成为携带者，儿子有50%的可能患病。
携带者筛查建议PMD患者母亲的女性家庭成员在婚前或孕前筛查是否携带与患者一致的PLP1突变。若是，须到有资质的医疗机构接受遗传咨询。
遗传咨询根据PMD的遗传方式，结合携带者筛查的结果，可计算后代的患病风险，选择适合的生育方案：
①选择自然怀孕，在早孕期对胎儿进行产前基因诊断；
②应用辅助生殖技术，在体外对胚胎进行植入前遗传学诊断，选择未携带致病变异的胚胎植入母体子宫继续妊娠[2,12]。
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社会组织
中国佩梅病关爱中心是由佩梅病患者、家属、医生与科研人员于年联合发起成立的非营利性民间互助公益组织，旨在团结佩梅病群体，服务佩梅病患儿，减轻佩梅病家庭的经济负担和精神负担，推动佩梅病疾病研究和预防，为早日实现治愈佩梅病而不懈努力。
微博：
佩梅病关爱中心
PMDFoundation致力于为PMD患者与家庭
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