文献解读脑瘫患者的基因检测 [复制链接]

本周分享文献：Genetictestinginindividualswithcerebralpalsy，于年6月10日发表在DevelopmentalMedicineandChildNeurology(IF=5.)上。

脑瘫(CP)描述了一组永久性的运动障碍，导致活动受限，是由于胎儿或婴儿大脑发育过程中的非进行性障碍造成的。为了确定哪些脑瘫患者应该接受基因检测，该文作者采用了全外显子组测序技术，分别对有或无环境危险因素个体中的可能致病基因变异率进行了比较。

研究方法

患者是从单个医疗中心招募、由医生推荐的队列，并且全外显子组测序已经完成。纳入标准是CP的临床诊断，没有排除标准。通过查阅病历以及对个人和家庭成员的访谈，研究者筛选了以下六个危险因素：极端早产(出生小于32周胎龄)、脑室内出血或中风、宫内感染、严重脑畸形、出生窒息、或其它已确定的环境危险因素。出生窒息是根据临床表现确定的，包括Apgar评分、脐带血气和其它器官系统损伤。宫内感染被定义为有文献记载的母体感染或绒毛膜羊膜炎，已知其病原体可导致脑损伤，影响结果也与临床特征相符。其它环境危险因素包括核*疸。共有名无血缘关系的CP患者参与。在进行了全外显子组测序的分析后，如果对临床病史或表型有疑问或担忧，受检者可返回诊所作进一步调查。

研究结果

在名参与者中，名(81.5%)已确定与CP有关的危险因素，28名(18.5%)未确定危险因素。根据CP基因列表分析，在名先证者中发现了个与CP相关基因的个变异。其中大多数变异在人群中频繁出现，或者遗传自未受影响的父母，表明它们不太可能是这些CP先证者的致病原因。这些“CP特异性”候选变异中只有个(16.4%)不具有遗传性，并且在基因组聚集数据库中出现的次数少于五次。根据基因组医学研究所的标准，这些变异被确定为非诊断性变异(原文表2)。

详见原文表2：CP参与者(n=)的危险因素

与不具有确定的CP危险因素的个体(28人中有4人；14.3%)相比，具有确定的CP危险因素的个体(人中有10人；8.1%)的诊断率没有显著差异。三重(Trio)分析是阳性基因检测结果的另一个预测因子，而三重分析的诊断率(48人中有12人；26.1%)显著高于非三重分析组(人中有2人；1.9%)(原文表3)。

详见原文表3：CP患者中鉴定出的遗传变异

研究者对17个表型描述符进行了逻辑回归分类，整体发育迟缓/智力残疾是阳性基因诊断的最强预测因子。在这些表型描述符中，14例有基因诊断的先证者中有12例出现了整体发育迟缓/智力残疾；而在整个队列中，例先证者中有77例出现了整体发育迟缓/智力残疾。当对所有描述符进行多重比较时，这种相关性并不显著。极端早产史是阴性病例的显著预测因素，而脑室内出血史是阴性病例强有力的预测因素(原文表4)。

详见原文表4：表型描述符和人口统计学亚组的诊断关联性

总之，本研究的结果显示，有CP危险因素和没有CP危险因素的个体在诊断率上没有显著差异，并且大多数有基因诊断的个体之前都已识别出危险因素。未来的研究需要确定基于病因、并存病和受影响身体部位的基因诊断的验前概率。其它变量，如诊断的可操作性、检测成本和返回无关遗传变异的风险，将进一步帮助确定哪些CP患者应接受基因检测，或者是否所有CP患者都应接受检测。